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La Casa de Santa María se encuentra ubicada en los llamados Barrios Altos de Madrigalejo.
Se trata de una típica casona de labranza, propia y acomodada al tráfago de los numerosos y extensos terrenos laborables que poseían los monjes guadalupenses en Madrigalejo.
En su fachada se exhibe una placa que dice: «Aquí falleció el muy alto y poderoso Rey don Fernando El V de gloriosa memoria. Aquí en esta cámara de Madrigalejo, en la casa de Nuestra Señora de Santa María de Guadalupe, miércoles día de San Ildefonso, entre las tres y las cuatro de la mañana, que fueron veintitrés días del mes de enero de 1516».