Las salinas de Alicante que cambiaron el rumbo de la biología molecular

Hace apenas unas semanas, un equipo médico estadounidense hizo uso de la herramienta de edición de genes CRISPR para intentar remediar una enfermedad genética en una persona viva. Ella es Victoria Gray, una mujer de Mississippi que nació con la enfermedad de células falciformes, una afección a menudo dolorosa y debilitante causada por una mutación genética que altera la forma de los glóbulos rojos.

Lo que se hizo en la paciente fue editar células madre extraídas de su médula ósea. Si el tratamiento tiene éxito, podrá convertirse en una cura con un éxito superior al 90 %, muy por encima del 10 % actual, en el que se emplea el trasplante de un donante.

Gray es la primera persona de Estados Unidos que tiene sus células alteradas con CRISPR, y la segunda a nivel mundial. El primer paciente del planeta fue tratado en Alemania en febrero de 2019, por un trastorno sanguíneo genético similar llamado beta talasemia.

Estamos ante una herramienta muy nueva, emocionante, prometedora y, también, jalonada de incógnitas. Porque CRISPR no solo puede llegar a usarse en un futuro próximo como un tratamiento altamente eficaz para curar enfermedades genéticas en un paciente, sino que, al hacerlo, también erradicaremos de su genoma la posibilidad de que sus hijos, y el resto de descendientes, la hereden.

Por si fuera poco, las bondades del CRISPR van mucho más allá, y curar enfermedades es solo la punta del iceberg: nuevos alimentos más saludables, bacterias para limpiar los océanos, agricultura más sostenible y un largo etcétera que podría cambiar el mundo para siempre.

Estamos ante una herramienta propia de una película de ciencia ficción que no nació en las entrañas de una gran corporación con un mad doctor a sueldo, sino en un lugar relativamente mundano: Alicante.

Las salinas de Alicante

El secreto del CRISPR residía en las salinas de Santa Pola, en Alicante. Al menos allí se halló uno de los hilos de investigación de los que se tiró para desenredar su funcionamiento.

Este paraje de 2.570 hectáreas, que fue declarado parque natural por el gobierno valenciano el 27 de diciembre de 1988, se encuentra en la comarca del Bajo Vinalopó. Allí, un equipo de investigadores español logró aislar un microorganismo de la zona, y en ella se descubrió la técnica natural que utilizaba para defenderse de los virus que trataban de infectarla: cortar con precisión genes del organismo atacante para integrarlo al suyo.

Sin embargo, este hallazgo, como muchos de los tienen lugar en ciencia, fue fruto de la casualidad o la serendipia. Un microbiólogo de la Universidad de Alicante, llamado Francisco Juan Martínez Mojica, estaba estudiando unas arqueas llamadas Haloferax mediterranei, unos microorganismos unicelulares similares a bacterias, para escribir su tesis doctoral. El interés hacia esta pequeñísima criatura residía en que era capaz de sobrevivir en aquel entorno tan salino, cuando la sal es uno de los peores enemigos de las bacterias. De hecho, las altas concentraciones de sal son tan incompatibles con la mayor parte de las formas de vida que puede afirmarse que las salinas son uno de los hábitats naturales más extremos de la Tierra.

Para sobrevivir a las condiciones de elevada salinidad, algunos pocos microorganismos terrestres han desarrollado durante la evolución una batería de mecanismos de adaptación a tales condiciones. Por ello, estos lugares son muy apreciados por los astrobiólogos que quieren comprender mejor si podría prosperar la vida en enclaves con condiciones extremas como Marte o las lunas de Saturno.

Para entender mejor cómo aquel microorganismo era capaz de sobrevivir en aquellas condiciones extremas, Mojica secuenció su genoma. Lo que descubrió es que algunas regiones del mismo parecían cortarse en función de la salinidad del medio. Concretamente, se cortaban a distancias regulares, formando una misma secuencia de treinta letras que parecía repetirse una y otra vez, hasta catorce veces. A todas luces parecía un error de lectura, pero, tras revisarlo todo, Mojica tuvo que admitir que había descubierto algo muy extraño.

Mojica estaba siendo testigo de un elegante sistema de reparación del genoma.

CRISPR

Cuando un virus se cuela en una bacteria trata de apoderarse de su maquinaria. Pero algunas bacterias, como el microorganismo estudiado por Mojica, tienen un sistema de defensa que no solo degrada el virus, sino que incorpora parte de él al su propio genoma. De esta forma, si esa bacteria (o su descendencia) se encuentra con ese mismo tipo de virus en un futuro, será capaz de defenderse de forma mucho más eficaz. Es decir, la bacteria toma parte del genoma del virus para insertarlo en el propio genoma y así reescribirlo, transformándose en una bacteria más resistente, y permitiendo que todos sus descendientes ya nazcan con esa ventaja evolutiva. Como un ingeniero genético practicándose una mejora a sí mismo que afectará a todo su linaje.

Varios estudios alrededor de este espectacular mecanismo de defensa permitieron finalmente que, en 2012, un equipo de investigadores dirigido por Emmanuelle Charpentier, en la Universidad de Umeå, y Jennifer Doudna, en la Universidad de California en Berkeley, publicara un artículo en la revista Science el que se demostraba cómo se podía convertir este mecanismo natural en una herramienta de edición «programable», que servía para cortar cualquier cadena de ADN.

Dado aquel patrón de repetición en la secuencia del ADN identificado por Mojica, que dio la pista sobre su forma de proceder, se decidió bautizar el hallazgo como CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español “Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas”). Pronunciado «crísper», CRISPR es un acrónimo que se emplea ya en todo el mundo, tal y como explica Lluís Montoliu, pionero en el uso de las herramientas CRISPR en España, en su libro Editando genes: recorta, pega y colorea: es una palabra que se inventó en Alicante, por iniciativa de Mojica. Finalmente, el nombre elegido fue CRISPR/Cas, siendo «cas» el nombre con el que se denominaron los genes contiguos (crispr associated genes) y, por tanto, las proteínas para las que estos genes codificaban.

Pero ¿qué diferencias hay entre CRISPR y otras herramientas para editar genes? Básicamente, la precisión que permite el CRISPR/Cas garantiza que los cortes sean justo donde deben ser a lo largo del genoma. Además, antes de que los dos extremos sueltos se empalmen, podemos colar nuevas moléculas que quepan en ese espacio. Es decir, podemos incorporar de forma selectiva un nuevo código en el ADN de una célula viva justo donde nos interesa.

Así, literalmente, podemos reescribir el código de la vida hasta el punto de desactivar enfermedades para siempre: el Instituto Tecnológico de Massachussets anunció ya en marzo de 2014 que había conseguido curar a un ratón adulto de una enfermedad hepática a través de este sistema. También podemos modificar bacterias y otros microorganismos de uso industrial y alimentario para reducir el impacto medioambiental u otros fines. O modificar las propiedades nutricionales de un alimento como ya se hizo con el arroz dorado pero sin tanta oposición por parte de organizaciones ecologistas.

Además de que esta técnica es mucho más rápida y barata que el resto, también ofrece una ventaja legislativa: debido a la oposición a los organismos modificados genéticamente (OMG) en todo el mundo, se considera preferible utilizar CRISPR porque mucho países no consideran que, por ejemplo, las plantas editadas de este modo sean transgénicas. Por esa razón, en 2015, un investigador de la Universidad de Umeä desarrolló una nueva variedad de Arabidopsis con el genoma editado con esta técnica de tal modo que no puede definirse como transgénica. Más tarde, hizo lo mismo con una variedad de repollo. El ministerio de agricultura sueco tuvo así que aprobar su cultivo y consumo porque no se les había insertado ningún ADN foráneo, sino que las alteraciones genómicas producidas por CRISPR solo inducían eliminaciones de algunas letras del genoma de la planta.

Todo ello ha evidenciado también lo estéril que resulta diferenciar legalmente dos productos exactamente iguales que simplemente se han producido con dos técnicas diferentes. El Tribunal de Justicia de la UE, sin embargo, ha fallado que todo debe considerarse OGM, lo que afectará al desarrollo biotecnológico agrario de Europa frente a Estados Unidos y otros países, donde las regulaciones son más laxas.

A pesar de las restricciones legales o las alarmas suscitadas por grupos ecologistas que consideran más peligroso la edición genética en laboratorio en vez de la selección natural que han llevado a cabo los agricultores en los últimos diez mil años (cuando son en esencia la misma cosa), el CRISPR parece que ha nacido para quedarse. Frente a nosotros se abre una nueva era de edición genética.

Volveremos a jugar a ser dioses, como lo hicimos antaño con otros muchos hallazgos científicos. Tendremos la posibilidad de cambiarlo todo, mejorar la vida de las personas y del planeta, evitar que se extingan especies (como el plátano), crear nuevas medicinas, y un largo etcétera.

Por supuesto, como toda nueva senda recién abierta, deberemos conducirnos por ella con prudencia, como si avanzáramos por un campo de minas, orientándonos siempre con una buena brújula moral y evitando en la medida de lo posible la mala praxis. Una senda que empezó hace muy poco en unas salinas de Alicante.